Jay e Silent Bob Strike Back è una storia di avventura sulla strada aperta. Quando Dante e Randal (di fama di Clerks) ricevono un ordine restrittivo per impedire al pungente Jay e al suo compagno di vita etero, Silent Bob, di vendere droga davanti al minimarket Quick Stop, le loro vite sono improvvisamente vuote. Trovano un nuovo scopo quando il loro amico, Brodie, li informa che è stato realizzato un film con due personaggi famigerati basati sulle loro somiglianze. Dopo aver visitato uno dei creatori di Bluntman e Chronic, Holden McNeil, hanno deciso di ottenere i soldi che meritano per i film e, si spera, di porre fine alle persone che li calunniano su Internet. Lungo la strada, imparano le regole della strada da un autostoppista George Carlin, cavalcano con un gruppo di splendidi ladri di gioielli e subiscono l’ira di uno sfortunato maresciallo della fauna selvatica per aver liberato un orango di nome Suzanne. La ricerca li porta dal New Jersey a Hollywood, dove una resa dei conti che coinvolge la polizia, i ladri di gioielli e i registi di Bluntman e Chronic deciderà il destino di Suzanne, Jay, Silent Bob e dei loro buoni nomi.
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